Was wirkt schneller Novaminsulfon Tropfen oder Tabletten?

Aufgrund der guten Wasserlöslichkeit eignet sich Metamizol gut zur Herstellung flüssiger Arzneiformen: zur oralen Gabe in Form von Tropfen oder zur intravenösen Injektion. Nicht zuletzt wegen dieser Zubereitungsformen ist der Wirkstoff nach wie vor ein beliebtes Arzneimittel. Im Vergleich mit Tabletten ermöglicht die Verabreichung als Tropfen eine genauere Dosierung und erleichtert die Einnahme für Patienten, die Schwierigkeiten beim Schlucken von Tabletten haben. Die intravenöse Injektion ermöglicht die Gabe des Analgetikums in hohen Dosierungen, die auch bei starken Schmerzen und Koliken wirksam sind.

Zunehmend häufig verordnet – trotz eingeschränkter Indikation

Ein Blick in den aktuellen „Arzneiverordnungs-Report“ zeigt eine kontinuierliche Zunahme der Verordnungen von Metamizol-haltigen Arzneimitteln über die vergangenen zehn Jahre. Während die Zahl der verordneten Tagesdosen (defined daily doses) 2007 noch bei 87 Millionen lag, waren es 2016 bereits mehr als 200 Millionen. Die Zunahme im letzten erfassten Jahr gegenüber dem Vorjahr lag bei gut sieben Prozent. Man kann vermuten, dass Metamizol auch deshalb verordnet wird, weil es wegen der Rezeptpflicht von der gesetzlichen Krankenversicherung erstattet wird. In diesem Punkt unterscheidet es sich von anderen nicht­opioiden Analgetika. Werden so aus finanziellen Gründen Sicherheitsmaßnahmen der vergangenen Jahrzehnte auf­geweicht?

Bereits 1987 hatte das damals zuständige Bundesgesundheitsamt die Zulassung für alle Metamizol-haltigen Kombina­tionspräparate widerrufen. Darüber hinaus wurden die Indikationen für die Monopräparate eingeschränkt auf

• akute starke Schmerzen nach Verletzungen oder Operationen,
• Koliken,
• Tumorschmerzen,
• sonstige akute oder chronische starke Schmerzen, soweit andere therapeutische Maßnahmen nicht indiziert sind,
• hohes Fieber, das auf andere Maßnahmen nicht anspricht.

Agranulozytose – eine sehr seltene, aber gefährliche Nebenwirkung

Eine breite Verwendung sollte durch diese Maßnahmen vermieden werden, denn Metamizol kann eine immunologisch bedingte Agranulozytose induzieren. Das Problem ist seit Langem bekannt und betrifft nicht nur Metamizol. Erste ­Berichte über Fälle von Agranulozytose nach Einnahme von Aminophenazon und Metamizol wurden in den USA in den 1930er-Jahren publiziert. Wenig später gehörte es zum medizinischen und pharmazeutischen Standardwissen, dass diese Pyrazolone schwerwiegende hämatologische Veränderungen verursachen können.

In einem Lehrbuch von 1949 findet man bereits einen entsprechenden, allerdings recht vorsichtigen Hinweis im Zusammenhang mit Aminophenazon: „Da man sichere Stütze für die Annahme erhalten hat, daß Pyramidon® bei der Entstehung der gefährlichen Agranulozytose mitwirken kann, ist bei der Verwendung des Mittels gegebenenfalls auch daran zu denken.“ (Poulsson, Lehrbuch der Pharmakologie, 16. Aufl., 1949)

Liegt die Anzahl der neutrophilen Granulozyten (Neutro­philen) im peripheren Blut bei < 1500 pro μl Blut, spricht man von einer Neutropenie, bei < 500 pro μl Blut von einer Agranulozytose. Ein erhöhtes Risiko für schwere Infektionen besteht vor allem, wenn die Neutrophilen unter den Wert von 100 pro μl Blut sinken. In seltenen Fällen kann es unter Metamizol auch zu einer Panzytopenie oder aplastischen Anämie kommen.

Agranulozytosen können durch zahlreiche Arzneistoffe ausgelöst werden. In einer Fall-Kontroll-Studie waren am häufigsten Metamizol, Clozapin, Sulfasalazin, Thiamazol und Carbamazepin beteiligt. Der genaue Mechanismus dieser Nebenwirkung ist immer noch nicht im Detail geklärt. Vermutlich spielen Medikamenten-abhängige Antikörper gegen Glykoproteinstrukturen der Granulozytenmembran eine Rolle, die eine immunvermittelte Lyse der Neutrophilen induzieren.

Epidemiologische Studien

Wegen des Risikos lebensbedrohlicher Blutbildveränderungen wurden Metamizol-haltige Präparate in den 1970er-Jahren in vielen Ländern vom Markt genommen. Diese schwerwiegende unerwünschte Wirkung kann tödlich verlaufen, aber sie tritt nur sehr selten auf. Die Schwierigkeiten, die grundsätzlich beim Umgang mit solchen Risiken bestehen, werden am Beispiel von Schweden deutlich. Zunächst im Jahre 1974 vom Markt genommen, war Metamizol 1995 wieder verfügbar, nachdem eine Studie gezeigt hatte, dass es sich um eine extrem seltene Nebenwirkung handelt. Vor dem Hintergrund einer weiteren Studie nahm die schwedische Gesundheitsbehörde dann im Jahr 1999 zum zweiten Mal die Zulassung zurück. Die beiden Studien, die den Hintergrund für diese Entscheidungen bilden, sollen etwas näher betrachtet werden.

Eine groß angelegte Fall-Kontroll-Studie ist als IAAAS bekannt geworden (die Abkürzung steht für „International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study“). Sie wurde Anfang der 1980er-Jahre in Israel, Deutschland, Spanien und anderen Ländern durchgeführt. In einer Gesamtpopulation von mehr als 22 Millionen Menschen konnten 221 Patienten mit Agranulozytose identifiziert werden, die in der Woche vor der Erkrankung Analgetika eingenommen hatten. Für Metamizol, Indometacin, Phenylbutazon und Oxyphen­butazon wurde eine signifikante Assoziation ermittelt. Für Metamizol konnte eine Inzidenz von 1,1 Agranulozytose-Erkrankungen pro 1 Million exponierten Personen pro Behandlungswoche festgestellt werden.

Eine Auswertung von Fallberichten in Schweden zwischen 1995 bis 1999 kam zu anderen Resultaten. Die Untersucher identifizierten acht Agranulozytose-Erkrankungen nach zum Teil 13-tägiger und längerer Metamizol-Einnahme bei 10.892 Verordnungen – dies entspricht einem Fall von Agranulozytose pro 1439 Metamizol-Verschreibungen. Zahlreiche Gründe sind diskutiert worden, um diese enormen Unterschiede in der berechneten Häufigkeit der unerwünschten Wirkung zu erklären. Die verschiedenen Resultate sind wohl überwiegend methodisch bedingt, denn die Studien waren unterschiedlich konzipiert, und gerade eine retro­spektive Auswertung von Fallberichten beinhaltet erheb­liche Fehlermöglichkeiten bei der Risikoabschätzung.

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